前言

医疗器械是用于促进和保护公众健康的产品，安全性有效性直接关系到使用者的身体健康和生命安全，其设计和开发、生产管理、质量控制等过程具有专业性和特殊性。为保证医疗器械生产企业持续、稳定地提供符合临床需求和质量合格的产品，产品研制、生产相关过程需要在质量管理体系控制下有效运行。质量源于设计，设计和开发过程在监管法规和质量管理体系标准中均作为产品实现重要环节进行了要求，输入为产品的设计和开发提供了基础和依据，决定了产品结构组成、生产工艺、性能评价体系等内容的输出，设计和开发输入不仅影响产品研制和生产，在产品全生命周期管理和推动产业高质量发展中同样具有重要作用。本文结合医疗器械设计和开发输入相关标准和法规要求，对设计和开发输入在医疗器械产品性能评价中的应用进行探讨。

一、标准和法规体系中的设计和开发输入要求

1.标准对设计和开发输入要求不断完善

国际标准化组织在1994年成立了“医疗器械质量管理和通用要求技术委员会”（ISO/TC210），于2003年发布的独立用于医疗器械的标准ISO13485:2003《Medical devices—Quality management systems—Requirements for regulatory purposes》，在我国被等同转化为行业标准YY/T0287-2003《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》，对设计和开发输入内容进行了具体规定，输入应包括：根据预期用途规定的功能、性能和安全要求；适用的法律、法规要求；适用时，以前类似设计提供的信息；设计和开发所必需的其他要求；风险管理的输出；对输入进行评审，确保输入是充分和适宜的，要求应完整、清楚，并且不能自相矛盾。2017年发布的YY/T0287-2017（ISO 13485:2016，IDT）《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》对输入要求进一步完善，并要求输入内容应能够被验证或确认。

标准的实施和内容的不断完善给医疗器械产品质量管理体系的建立和运行、质量管理体系认证提供了支持，推动了医疗器械质量管理水平和产品质量的提升。

2.质量管理体系法规重视设计和开发输入作用

在医疗器械质量体系法规中，我国在2000年发布的《医疗器械生产企业质量体系考核办法》规定了设计开发、产品检验等过程的质量管理要求。在对《医疗器械生产质量管理规范（试行）》相关内容修订后，2014年12月发布的《医疗器械生产质量管理规范》中要求：设计开发输入应当包括预期用途规定的功能、性能和安全要求；法规要求；风险管理控制措施和其他要求；对设计和开发输入应当进行评审并得到批准，保持相关记录。

与我国法规设计和开发输入要求相比，美国FDA医疗器械法规对设计和开发要求更为具体，设计和开发内容在1997年美国FDA公布的“医疗器械质量体系规范”（FDA 21 CFR 820）中纳入医疗器械质量管理体系法规，要求生产企业建立并保持从设计开发到服务全过程控制的质量管理体系。包括：制造商应建立和维护程序，应确保对器械相关的设计要求适当，讨论包括使用者和患者需求的器械预期用途，要求输入时应建立机制以应解决不完整、模糊和有冲突的要求，输入应形成文件并进行评审和批准等。

鉴于法规、标准文本的简洁和原则性，部分概念和要求可能造成对相关要求的误解或忽视，为进一步阐述对设计和开发过程的要求，FDA在发布的《医疗器械生产商的设计控制指南》中对质量管理体系法规设计控制章节（FDA 21 CFR 820.30）进行了说明，在对设计和开发计划、输入、输出、评审、验证、确认、转换、变更等要求进一步明确，其中关于设计和开发输入要求占据了最大的篇幅。

首先强调设计和开发输入为后续输出和确认等阶段构筑基础，因此通过设计和开发输入形成设计需求的坚实基础是最重要的设计控制活动，要求重视设计输入对设计和开发过程、产品质量和设计和开发过程返工等方面的影响，切实把输入的要求作为认真遵循的原则。

其次，指南要求对设计和开发输入的产品概念进行详细阐述，扩展并转化为一套完整的详细记录到工程水平的设计输入要求集合。输入是由产品开发人员将用户和/或患者需求转化为可在实施前进行确认的一套要求，同时也需要生产人员、关键供应商等的支持和全面参与，以确保输入要求的完整。

再次，输入要注意对术语和相关信息的准确理解和甄别，避免因对相关情况的不正确假设造成后续设计和开发工作中的沟通不畅和后期输出的偏差。

最后，需要强调的是设计输入的全面性，尤其是对于首次实施设计和开发的生产商。为更清晰阐述设计和输入内容要求，将其概述为三类要求：规定器械功能上的具体要求，重点包括器械的使用操作、输入和结果输出等；性能要求规定器械必须达到多少量值或什么程度，解决诸如速度、强度、响应时间、准确度、操作限制等问题，这包括使用环境的定量表征，包括例如温度、湿度、震动、振动和电磁兼容性等，关于器械可靠性和安全性的要求也符合该类别；接口要求规定了对外部系统兼容性至关重要的器械特性，具体来说，是那些需授权给外部系统并且不受开发人员控制之下的特征，其中在每个器械中均非常重要的是与使用者和/或患者的接口。

设计和开发输入范围取决于器械的复杂性和风险情况，一般应包括功能、性能、安全性和监管方面的要求，要求的内容应以工程术语在设计输入要求中明确说明。对于设计和开发输入应投入足够的时间和资源保证输入的完整和全面，输入阶段花费时间占总项目时间的30%以上。

在验证中不可避免会出现需变更设计输入的情况，设计输入要求的变更应受到控制，纠正一个问题的设计变更可能会产生一个必须解决的新问题，设计和开发整个过程中出现的变更均应评估对产品实现总体的影响。

二、设计和开发输入在医疗器械产品性能评价的应用

1.设计和开发输入在产品性能评价中应用日益增加

随着医疗器械注册相关法规完善，医疗器械监管中对产品性能评价重点从最终产品质量控制转向生产企业研发生产全过程，产品性能评价方式由倚重终产品检测变为产品性能检测和评价并重。2014年公布实施《医疗器械注册管理办法》中重要变化体现在医疗器械产品生物相容性、临床评价方式上，改变了由主要通过试验评价产品相关性能的模式。现行《医疗器械注册管理办法》及配套法规，在生物相容性评价研究资料包括产品所用材料的描述及与人体接触的性质、对于现有数据的评价等内容，临床性能评价中新增加了通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据开展评价的路径。

产品设计和开发输入时需要从制造材料、结构设计、工作原理、作用机理、生产工艺等方面加强同类/前代产品信息的检索收集，深入认识理解开发产品，同时加强对法规、标准、临床使用信息的收集，以同类/前代产品和相关科学研究报道数据为基础，结合临床使用需求，构建产品性能评价体系。设计和开发输入是产品性能评价体系构建基础，同时通过设计和开发输入数据为性能评价提供支持可以减少不必要的试验，提升设计和开发的效率。

按照《医疗器械注册管理办法》的要求，注册申报资料来源于质量管理体系控制下产品研制、生产制造等过程形成的体系文件，除产品自身检测数据外，其余证明产品安全有效性的证据大多直接或间接来源于设计和开发的输入。

2.设计和开发输入在产品性能评价应用仍需加强

设计和开发输入在法规对产品性能评价中应用日益增加，但行业对医疗器械设计和开发输入的重视程度仍有待提高，输入质量良莠不齐，行业整体在设计和开发输入投入的时间与美国FDA《医疗器械生产商的设计控制指南》推荐的超过项目整体时间30%要求具有较大差距。在医疗器械产品性能评价方面，因为设计和开发输入的不充分，医疗器械产品性能评价工作与研发过程相互脱节的现象，有三种情况应该得到重视：①因输入不充分，设计和开发中不断进行变更，造成变更控制失控，遗留风险隐患；②输入资料不充分，未对设计和开发工作提供充分的支持，设计和开发系统性差导致性能研究数据、产品性能评价关联性差，性能评价结论支持依据不充分；③对产品性能要求和评价支持依据有重大缺失，设计和开发阶段忽视了对相关性能的研究和评价，在提交技术审评对产品性能评价资料的要求时，脱离设计和开发过程编制产品性能评价报告。

质量管理体系中设计和开发等过程系统性强，一个过程的输出直接形成下一个过程的输入，设计和开发输入的变更将可能对整个产品输出、验证、确认和设计转换产生影响，甚至造成相关工作的重新开展。对于输入不充分造成的频繁变更带来的风险，美国FDA 《医疗器械生产商的设计控制指南》提醒纠正一个问题的设计变更可能会产生其它新的问题，设计和开发过程要重视变更的整体影响。2015年公布施行的《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）》加强了产品性能评价工作中技术审评与注册质量管理体系核查的结合，设计和开发程序文件、计划书、决定书、评审报告等内容是审评人员在现场审评过程中主要关注点之一，通过对输入及其变更的关注，现场审评将进一步识别和控制输入不充分造成的设计和开发变更遗留的风险。

在医疗器械性能评价中，研究数据和产品性能评价关联性对评价报告结论具有关键性影响，如果充分将已有数据和性能研究数据有机结合会产生事半功倍的效果，反之如果研究数据因为和性能评价相关性差，就会出现事倍功半的结果。以产品性能研究和临床评价为例，收集的比对产品临床数据应该与开展性能研究时对比产品一致，设计和开发全过程应有明确的产品根据预期用途所确定功能、性能、可用性和安全要求，并明确参考产品（一个或多个）的信息。

输入是产品设计和开发的起点，好的开始是成功的一半，设计和开发输入应尽量清楚完整地做好产品在材料、结构、性能、作用机理，以及适用的法规和标准等范围内资料的收集、分析，并对关键信息进行论证确认，以避免因对相关需求不正确假设产生的后果。设计和开发输入信息要尽可能详细和定量表述，对于输入阶段无法定量的因素，可以将相关要求确定后，以待定数值或待定区间来表述要求，并提请阶段评审时评估该项要求对输入完整性的影响，制定在设计和开发过程跟踪的要求，以减少不完整输入对产品实现的影响。

监管法规明确要求医疗器械申请人应建立与产品研制、生产有关的质量管理体系，并保持运行，注册申报资料是质量管理体系控制下，在设计开发、生产制造等过程中形成的体系文件的一部分。因法规意识淡薄，输入资料有重大要素缺失，会导致在技术审评时提出补充提交性能研究或评价资料。产品设计和开发是一个系统性很强的过程，在完成输出后，还进行了确保设计和开发输出满足输入要求的验证、确保产品满足规定的应用要求和预期用途要求确认、设计和开发输出向制造转换等。产品性能评价贯穿在设计和开发各阶段，补充收集输入信息来完善产品性能评价，相关信息会具有较强的主观性，以打哪指哪的方式针对性进行信息的输入，评价过程会受主观倾向影响，同时也很难评估和控制输入变更对过程整体的影响。脱离质量管理体系编写产品性能评价资料时，支持依据和产品性能之间油水分离，甚至是关公战秦琼的情形，用看似详实，实则相互之间无关联性的数据来评价产品性能，难以完成支持产品安全有效的评价报告。

三、监管法规完善设计和开发输入要求的思考

设计和开发输入为产品开发提供产品性能参数要求、临床需求、工艺路线、风险因素识别、性能评价支持数据，以及市场情况等方面的信息，直接决定输入、验证、确认和生产等产品实现过程活动的开展，并对产品全生命周期各过程活动具有主导作用。设计和开发输入的重要性在产品研发和监管工作中日益突出，行业对输入要求的理解和应用需求也在不断提高，因此法规应提升对输入要求的全面性和具体性，提高输入对设计和开发输出、产品性能评价的支持力度。

1.法规对设计和开发输入的要求应全面，增加对信息分析的要求

输入工作不仅是把收集到的信息汇总起来，同时要对检索收集到的信息进行评估、分析，形成系统的技术文件。不准确或具有误导性信息如不加以甄别形成输入信息，后续设计和开发过程输出、验证等阶段将不得不反复进行输入信息的更改。通常输入信息的更改会造成整体性的影响，因此法规中应明确对输入信息的分析和甄别要求，降低频繁设计和开发输入更改可能引入的风险隐患。同样，对输入过程可能出现的不完整的性能要求、临床需求等信息应进行识别和标注，以保证输入的全面性，避免对信息和要求的疏漏。

2.法规对设计和开发输入的要求应具体，增加可操作性

设计和开发输入在法规中要求包括：预期用途规定的功能、性能和安全要求；法规和标准要求；风险管理控制措施；其他要求。其中其他要求未明确要求范围，比如来源于以前类似产品设计的信息、参考产品的工艺和临床数据、材料的应用历史等，都属于其他要求的范围。

《医疗器械生产质量管理规范》鉴于文本内容要求，不宜将各部分内容进行具体要求的表述，可以通过指南或指导原则文件细化如下对输入内容的要求，增加要求的可操作性。

设计和开发输入为后续设计输出和设计确认构筑基础，行业应从设计输入对设计过程、产品质量和设计返工等方面的影响等方面，提升重视医疗器械设计和开发输入意识。

输入应能够将包括功能、性能和界面等方面的产品信息详细阐述，扩展并转化为一套详细记录到工程水平的完整设计和开发输入要求集合，并对各项要求尽可能具体量化，减少输出和验证等阶段随意调整或改动的空间，以避免设计和开发过程各阶段的不一致。以《医疗器械生产商的设计控制指南》示例进行阐述，比如说明导管必须能够耐受重复弯曲，如果仅要求“导管必须能够耐受重复弯曲”是不够充分，更好的输入要求应指出，导管应可形成为直径为50毫米的线圈并可伸直，重复共五十次后没有破裂或变形。

明确需要全面参与或支持的人员或组织要求，如生产人员、关键供应商等。加强对术语的理解和沟通，输入中明确术语的说明，保证各阶段技术人员对术语具有等同的认识和理解。强调对输入阶段时间、资源的保证，充分的输入可提高后续输出、验证等阶段的效率和质量，减少输入更改对产品实现整体的影响。重视对设计和开发输入更改的重视，通过提升输入的质量和水平，减少输入更改，在对输入进行更改时，要做好更改控制，注意对产品设计和开发过程的整体性影响。

3.设计和开发输入的要求应系统，重视对产品性能评价的支持

设计和开发输入要求应满足质量管理体系对过程规范性、完整性、可追溯性等方面的要求，同时也要重视对产品性能评价的支持。设计和开发过程是一个类似设定假设、收集数据论证假设、判定假设的过程，在设计和开发输入阶段，明确产品功能、性能、界面等方面的要求，形成特定产品性能可满足临床需求的假设，后续工作是收集开发产品数据来判定假设。因此，在设定假设时要明确界定范围和要求，后续的设计和开发输出、验证、确认围绕统一的范围和要求开展相应工作，过程中应减少对假设相关要素调整和不同解读的空间，以避免可能引入的主观因素等，干扰对假设判定。

在产品性能评价中，输入需要关注两方面的要求：输入要明确要求，在设计和开发过程中保持要求的统一性，以避免过程中出现性能评价对比目标不一致、对比项目存在偏差等逻辑性错误；输入要充分收集已有数据，以减少重复性试验的开展，提高性能评价的质量和效率。

四、小结

设计和开发输入是产品全生命周期监管的重要起始点，是医疗器械产品实现的重要环节和医疗器械监管的关注点。设计和开发输入为产品的设计和开发过程提供了基础和依据，设计和开发输入决定了产品结构组成、生产工艺、性能评价体系等内容的输出，是开展产品安全性和有效性评价的基础。从行业发展看，设计和开发输入的质量体现了行业发展水平，规范、完整、系统、充分的设计和开发输入对增加对产品技术原理以及科技成果转化规律的认识至关重要。同时，设计和开发输入的缺失，不仅影响产品研发的进度，还会给产品实现引入系统性风险隐患。

2019年4月国家药品监督管理局印发《关于实施中国药品监管科学行动计划的通知》，围绕“创新、质量、效率、体系、能力”主题，推动监管理念制度机制创新，开展药品监管科学研究，针对新时期药品、医疗器械、化妆品监管工作中存在的突出问题，通过创新监管工具、标准和方法等，进一步增强监管工作的科学性、前瞻性和适应性，更好的满足新时代公众对药品安全的新需要。设计和开发输入作为研发过程的重要环节，应对其在法规和质量管理体系两方面要求加强对行业现状和监管新方法的研究，进一步明确要求，切实提高对输入的重视程度，提升输入的完整性、合规性、一致性，内容应经过评审，数据应科学、规范，具有在认识上的准确性和执行上的可操作性。对设计和开发阶段输入的科学认识和监管要求，将有利于推动医疗器械行业创新质量提升。目前医疗器械行业在设计和开发输入的质量良莠不齐，应加强法规对设计和开发输入要求，提升行业对设计和开发输入的重视，提高产品性能评价和质量管理体系的应用质量和水平，以更好满足医疗器械行业高质量发展的要求。

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审评四部 丁金聚 郭亚娟 刘斌 供稿

文章来源：http://mp.weixin.qq.com/s/pvnGgWaz2EzJnZDLYDe1QQLYDe1QQ